La sénescence cellulaire, un état d'arrêt de croissance permanent, est devenue une caractéristique et un moteur fondamental du vieillissement de l'organisme.
La sénescence cellulaire est régulée par des facteurs génétiques et épigénétiques, qui ne sont pas tous clairs pour la science. Il n'y a pas d'enquête systématique sur l'intervention de ces gènes conduisant à une thérapie génique efficace contre le vieillissement et les maladies associées, pour prolonger la durée de vie.
Combien de gènes favorisant le vieillissement y a-t-il dans le génome humain? Quels sont les mécanismes moléculaires par lesquels ces gènes régulent le vieillissement? La thérapie génique peut-elle atténuer le vieillissement individuel?
Une équipe de recherche deAcadémie chinoise des sciences jette un nouvel éclairage sur la régulation du vieillissement pour prolonger la durée de vie.
Recherche chinoise
Récemment, des chercheurs de l'Institut de zoologie de l'Académie chinoise des sciences (CAS), de l'Université de Pékin et du CAS Beijing Genomics Institute ont collaboré pour identifier de nouveaux gènes qui contribuent à la sénescence humaine.
Le système de criblage utilisé est le CRISPR maintenant connu. L'objectif: proposer une nouvelle approche de la thérapie génique contre le vieillissement.
Dans cette étude, les chercheurs ont observé le vieillissement prématuré des cellules souches humaines et identifié plus de 100 gènes favorisant la sénescence.
Ils ont ensuite «inactivé» comme avec un interrupteur chacun des 50 premiers gènes «suspectés» de contribuer au rajeunissement cellulaire pour vérifier l'effet.
KAT7
Parmi eux, le gène KAT7 a été identifié comme une cible majeure pour atténuer la sénescence cellulaire. Augmentation des cellules mésenchymateuses humaines au cours du vieillissement physiologique et pathologique. L'épuisement de KAT7 atténue la sénescence cellulaire, sa surexpression l'accélère.
Mécaniquement, l'inactivation de KAT7 a réduit l'acétylation de l'histone H14 lysine 3, la transcription réprimée de p15INK4b et le rajeunissement des cellules souches humaines sénescentes.
Des études cumulatives ont décrit que l'accumulation liée à l'âge de cellules sénescentes et de cellules pro-inflammatoires dans les tissus et les organes contribue au développement et à la progression devieillissement et les troubles liés au vieillissement. Chez la souris, l'ablation des cellules sénescentes atténue la dégénérescence tissulaire et prolonge la durée de santé chez la souris.
La thérapie génique éprouvée
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que l'injection intraveineuse d'un vecteur lentiviral codant pour Cas9 / sg-KAT7 réduisait les proportions de cellules sénescentes et de cellules pro-inflammatoires dans le foie, diminuait les facteurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence circulatoire (SASP ) dans le sérum et une qualité et une durée de vie prolongées des souris âgées.
Ces résultats suggèrent que la thérapie génique basée sur l'inactivation d'un seul facteur peut être suffisante pour prolonger la durée de vie (du moins chez la souris, pour l'instant).
S'agit-il de thérapie génique sur les humains? Nous y arrivons.
Les chercheurs ont également découvert que le traitement avec le vecteur lentiviral codant pour Cas9 / sg-KAT7 ou un inhibiteur de KAT7 WM-3835 soulage la sénescence des hépatocytes humains et réduit l'expression des gènes SASP, suggérant la possibilité d'appliquer également ces interventions. en milieu clinique avec thérapie génique ciblée.
Dans l'ensemble, cette étude a démontré conceptuellement que la thérapie génique basée sur l'inactivation d'un seul facteur est capable de retarder le vieillissement individuel.
Cette étude approfondit non seulement notre compréhension du mécanisme du vieillissement, mais fournit également de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie génique qui prolonge la durée de vie.
Référence: «L'écran CRISPR à l'échelle du génome identifie KAT7 comme un moteur de la sénescence cellulaire», 6 janvier 2021, Science Translational Medicine.
DOI: 10.1126 / scitranslmed.abd2655
