La sénescence cellulaire, un état d’arrêt permanent de la croissance, est devenue une caractéristique et un moteur fondamental du vieillissement de l’organisme.
La sénescence cellulaire est régulée par des facteurs à la fois génétiques et épigénétiques, qui ne sont pas tous clairs pour la science. Il y a un manque d’investigations systématiques sur l’intervention de ces gènes qui conduisent à une thérapie génique efficace contre le vieillissement et les maladies associées, afin de prolonger la durée de vie.
Combien de gènes favorisant le vieillissement y a-t-il dans le génome humain ? Quels sont les mécanismes moléculaires par lesquels ces gènes régulent le vieillissement ? La thérapie génique peut-elle atténuer le vieillissement individuel ?
Une équipe de recherche deAcadémie chinoise des sciences a apporté un nouvel éclairage sur la régulation du vieillissement pour prolonger la durée de vie.
Recherche chinoise
Récemment, des chercheurs de l’Institut de zoologie de l’Académie chinoise des sciences (CAS), de l’Université de Pékin et de l’Institut de génomique de Pékin du CAS ont collaboré pour identifier de nouveaux gènes contribuant à la sénescence humaine.
Le système de dépistage utilisé est le désormais célèbre CRISPR. L’objectif : proposer une nouvelle approche de thérapie génique anti-âge.
Dans cette étude, les chercheurs ont observé le vieillissement prématuré des cellules souches humaines et identifié plus de 100 gènes favorisant la sénescence.
Ils ont ensuite "inactivé" comme par un interrupteur chacun des 50 premiers gènes "soupçonnés" de contribuer au rajeunissement cellulaire pour en vérifier l'effet.
CAT7
Parmi eux, le gène KAT7 a été identifié comme l’une des principales cibles pour atténuer la sénescence cellulaire. Augmentation dans les cellules mésenchymateuses humaines au cours du vieillissement physiologique et pathologique. L'épuisement de KAT7 atténue la sénescence cellulaire, tandis que sa surexpression l'accélère.
Mécaniquement, l'inactivation de KAT7 a réduit l'acétylation de l'histone H14 lysine 3, réprimé la transcription de p15INK4b et rajeuni les cellules souches sénescentes humaines.
Des études cumulatives ont montré que l'accumulation de cellules sénescentes et de cellules pro-inflammatoires dans les tissus et les organes, associée à l'âge, contribue au développement et à la progression devieillissement et les troubles liés à l'âge. Chez la souris, l’ablation des cellules sénescentes atténue la dégénérescence des tissus et prolonge la durée de vie des souris.
La thérapie génique éprouvée
Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que l'injection intraveineuse d'un vecteur lentiviral codant pour Cas9/sg-KAT7 réduisait les proportions de cellules sénescentes et de cellules proinflammatoires dans le foie, diminuait les facteurs de phénotype sécrétoire associés à la sénescence circulatoire (SASP) dans le sérum. et une qualité et une durée de vie prolongées des souris âgées.
Ces résultats suggèrent que la thérapie génique basée sur l’inactivation d’un seul facteur pourrait suffire à prolonger la durée de vie (du moins chez la souris, pour l’instant).
S'agit-il de thérapie génique sur les humains? Nous y arrivons.
Les chercheurs ont également découvert que le traitement avec le vecteur lentiviral codant pour Cas9/sg-KAT7 ou un inhibiteur de KAT7 WM-3835 atténuait la sénescence des hépatocytes humains et réduisait l'expression des gènes SASP, suggérant la possibilité d'appliquer également ces interventions dans des contextes cliniques avec une thérapie génique ciblée. .
Dans l’ensemble, cette étude a démontré conceptuellement que la thérapie génique basée sur l’inactivation d’un seul facteur est capable de retarder le vieillissement individuel.
Cette étude approfondit non seulement notre compréhension du mécanisme du vieillissement, mais fournit également de nouvelles cibles potentielles pour la thérapie génique qui prolonge la durée de vie.
Référence : « L’écran basé sur CRISPR à l’échelle du génome identifie KAT7 comme moteur de la sénescence cellulaire », 6 janvier 2021, Science Translational Medicine.
DOI : 10.1126 / scitranslmed.abd2655
