Pensez à la Syndrome de l'X fragile comme un château de cartes génétiques : retirez une seule carte (dans ce cas, la mutation du gène FMR1) et toute la structure du cerveau se réorganise d'une manière que nous ne comprenons pas encore complètement.
Cette mutation unique a cependant ouvert la voie à des recherches précliniques et cliniques intenses, faisant du syndrome de l’X fragile un modèle précieux pour comprendre d’autres formes d’autisme. Et après des années de tentatives infructueuses, de nouvelles approches thérapeutiques émergent enfin : du microbiome intestinal aux cannabinoïdes, en passant par des inhibiteurs d’enzymes spécifiques, la science explore des voies étonnamment différentes. Voyons ensemble, en partant d'une étude synthétique vient d'être publié sur Cell? Comme toujours, en commençant par le début, calmement.
X fragile : la recherche de traitements efficaces
Le syndrome de l’X fragile est une maladie génétique qui affecte profondément le développement cognitif des personnes. Entre 14 et 60 % des personnes concernées présentent également des symptômes d’autisme (surtout les hommes). Il est important de comprendre que ce syndrome représente la cause génétique la plus fréquente de autisme, constituant environ 2 à 5 % du total des cas. Contrairement à l’autisme général, qui peut avoir de nombreuses causes différentes, le syndrome de l’X fragile a une origine précise et identifiable : un seul gène appelé FMR1 qui, lorsqu'il est muté, ne parvient pas à produire une protéine essentielle au développement normal du cerveau.
Cette « clarté étiologique » a conduit à ce que ce trouble fasse l’objet de recherches précliniques et cliniques approfondies, et les modèles du syndrome de l’X fragile sont souvent utilisés pour comprendre également d’autres formes d’autisme. L'étude l'explique bien Yu et Berry-Kravis, publié sur Séminaires en neurologie dans le désormais « lointain » 2014, qui souligne comment cette condition est devenue une référence pour la recherche sur les troubles neurodéveloppementaux.
La recherche d’un traitement efficace pour le syndrome de l’X fragile s’est jusqu’à présent heurtée à de nombreux obstacles. Actuellement, il n’existe aucune intervention pharmacologique approuvée pour traiter les principaux symptômes du trouble, malgré une compréhension beaucoup plus claire de sa physiopathologie génétique et moléculaire que celle de l’autisme en général. Plusieurs médicaments se sont révélés prometteurs lors d’études précliniques, mais n’ont pas réussi à améliorer les symptômes clés lors des étapes ultérieures des essais cliniques.
La recherche d’un traitement efficace contre l’autisme a été un parcours complexe et n’a pas encore permis de trouver de pharmacothérapies efficaces. Actuellement, seuls les médicaments antipsychotiques aripiprazole et rispéridone ont été approuvés pour le traitement de l’irritabilité dans l’autisme, mais ils n’améliorent pas les principaux symptômes du trouble.
1 – L’intestin qui parle au cerveau : probiotiques et greffes microbiennes.
L’une des frontières les plus intéressantes de la recherche sur le syndrome de l’X fragile concerne la microbiote intestinal. Des études récentes ont mis en évidence que les personnes autistes présentent un microbiome intestinal avec une augmentation des espèces pathogènes par rapport aux individus neurotypiques (dysbiose intestinale). Cette altération peut influencer le développement neurologique et le comportement via l’axe intestin-cerveau.
L’inflammation causée par la dysbiose peut compromettre la fonction de la couche muqueuse intestinale et induire un état inflammatoire systémique. Les conséquences d’une couche de mucus altérée peuvent être encore aggravées par des dommages à la barrière hémato-encéphalique, qui est souvent compromise chez les personnes autistes, rendant ces personnes sensibles à la neuroinflammation ou au stress oxydatif résultant d’une dysbiose intestinale.
I probiotiques Les (bonnes) bactéries que nous ingérons avec certains aliments ou suppléments représentent une stratégie de traitement prometteuse. En termes simples, ces micro-organismes bénéfiques créent un environnement dans l’intestin hostile aux bactéries nocives, tout comme une communauté bien organisée empêche les intrus indésirables d’entrer. Les probiotiques aident à renforcer la « barrière intestinale » (les parois des intestins qui empêchent les bactéries de pénétrer dans le sang) et à réduire l’inflammation globale du corps. Considérez votre intestin comme un jardin : les probiotiques sont les fleurs et les plantes bénéfiques que nous voulons faire pousser pendant que nous essayons de garder les mauvaises herbes sous contrôle.
Probiotiques pour le syndrome de l'X fragile : les résultats
Dans les modèles animaux d’autisme, les traitements probiotiques ont montré des améliorations des déficits de comportement social, des réductions des comportements répétitifs et une inversion de la dysbiose intestinale. Une étude de Kong et ses collègues, publié sur Nourriture et fonction en 2021, a démontré comment la consommation quotidienne de Lactobacillus atténue les comportements de type autistique en améliorant le trouble du métabolisme de la sérotonine chez les rats traités à l'acide valproïque.
Même le greffe de microbiote fécal (FMT) et le thérapie de transfert microbien (MTT) montrent des résultats prometteurs. Dans une autre étude réalisée par Wang et ses collègues, publié sur Psychiatrie translationnelle en 2023, les souris exposées prénatalement à l'acide valproïque et traitées avec FMT provenant de donneurs neurotypiques ont montré une récupération du comportement social. Le MTT, un protocole FMT modifié, a considérablement amélioré la socialisation, la communication, l'irritabilité, l'hyperactivité, les comportements stéréotypés et les symptômes gastro-intestinaux chez les enfants autistes, avec des bénéfices qui ont été maintenus pendant deux ans après le traitement, comme indiqué par Kang et ses collègues su Rapports scientifiques en 2019.
2 – Le rôle de l’inflammation : des approches thérapeutiques innovantes
La dysfonctionnement inflammatoire a été largement décrit dans l’autisme, présentant une nouvelle cible thérapeutique prometteuse. Parmi les traitements anti-inflammatoires en cours d’essais cliniques, on retrouve le PEALut co-ultramicronisé, composé de l'amide d'acide gras de type endocannabinoïde palmitoyléthanolamide (PEA) et du flavonoïde lutéoline (Lut), qui a un effet anti-inflammatoire grâce à une approche multiple.
Dans les modèles murins, le PEALut co-ultramicronisé a conduit à des réductions des marqueurs pro-inflammatoires et de la mort cellulaire dans l'hippocampe et le cervelet, a favorisé la prolifération cellulaire et la plasticité synaptique dans l'hippocampe et a amélioré les troubles du comportement social et non social associés à l'autisme. Une étude de cas portant sur un enfant de sexe masculin autiste a montré que ce traitement améliorait la sociabilité et les stéréotypes moteurs (mais pas les déficits de langage).
La minocycline, un antibiotique de la classe des tétracyclines avec des effets anti-inflammatoires, une interaction sociale améliorée, un comportement répétitif et une activité exploratoire dans les modèles murins. Chez les souris Fmr1 KO (un modèle de l'X fragile), le traitement à la minocycline a augmenté le nombre d'épines dendritiques hippocampiques matures, réduit le comportement anxieux et amélioré l'apprentissage.
L’étude clinique sur l’efficacité du traitement chronique à la minocycline chez les patients atteints du syndrome de l’X fragile a été particulièrement intéressante. qui ont signalé une amélioration du langage, de l’attention, de la communication sociale, de l’anxiété, de l’irritabilité, des stéréotypes, de l’hyperactivité et du discours inapproprié. Plus récemment, une équipe a évalué la minocycline et la lovastatine en monothérapie et en association dans le traitement du syndrome de l'X fragile, constatant que l'association thérapeutique entraînait de multiples améliorations comportementales significatives, comme le rapporte Champigny et ses collègues su Frontières en psychiatrie en 2022.
3 – Corriger le déséquilibre du chlore avec le bumétanide
Des altérations hypothétiques de la signalisation du chlorure dans l'autisme et le syndrome de l'X fragile ont récemment suscité un intérêt considérable pour la réutilisation d'un médicament existant connu sous le nom de bumétanide. Le bumétanide, un inhibiteur des cotransporteurs Na-K-Cl 1 et 2 (NKCC1/NKCC2), a été initialement introduit comme diurétique pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque congestive et des syndromes néphritiques.
Le point clé est le suivant : dans le cerveau des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, les niveaux d’une substance appelée chlorure à l’intérieur des neurones sont trop élevés. Ce déséquilibre perturbe la communication entre les cellules du cerveau. Le bumétanide a la capacité de rééquilibrer ces niveaux de chlore. C’est comme régler à nouveau une radio bruyante : lorsque les signaux deviennent plus clairs, le cerveau peut mieux fonctionner.
La prudence est de mise
Quatre essais cliniques de phase 2 Les études sur l’administration de bumétanide chez les enfants autistes ont donné des résultats prometteurs. Le médicament a conduit à des améliorations significatives du comportement social et une réduction des comportements restrictifs et répétitifs. Cependant, deux essais cliniques de phase 3 plus récents menés sur des personnes autistes ont montré un manque d’efficacité du bumétanide.
Les recherches sur le traitement potentiel du syndrome de l'X fragile avec le bumétanide restent limitées à un seul cas dans lequel le bumétanide a amélioré le comportement social et moteur et la fonction cognitive chez un garçon atteint du syndrome de l'X fragile. Une évaluation plus approfondie est nécessaire (actuellement en cours) de bumétanide chez les patients atteints de syndrome de l'X fragile pour évaluer son efficacité.
4 – Les extraits de cannabis comme traitement potentiel
Une autre voie récente d’intervention thérapeutique implique des altérations de la signalisation endocannabinoïde. Les phytocannabinoïdes tels que le cannabidiol (CBD) et le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) ont été étudiés comme traitements pour l’autisme et le syndrome de l’X fragile.
Le CBD et le THC agissent comme des clés qui s’insèrent dans différentes « serrures » (récepteurs) de notre corps. Bien que le THC soit responsable des effets psychoactifs du cannabis, Le CBD ne provoque pas ce type d’effets et peut affecter plusieurs systèmes de notre corps, notamment ceux liés à l’humeur, à l’anxiété et à l’inflammation. C'est un peu comme avoir un interrupteur qui régule simultanément différentes fonctions de notre organisme.
Le traitement au CBD pur a entraîné une diminution significative du comportement anxieux chez les souris Fmr1 KO et WT, comme en témoignent les recherches menées par Zieba et ses collègues publié le Pharmacologie, Biochimie et Comportement en 2019. De plus, le traitement à la cannabidivarine (CBDV), un analogue propylique du CBD, chez les souris adolescentes Fmr1 KO a entraîné une récupération remarquable de la reconnaissance des objets, de la nouveauté sociale, de l'interaction sociale et de la réponse sensorielle.
Trois rapports de cas évaluant l'effet d'une solution botanique enrichie en CBD chez des patients atteints du syndrome de l'X fragile ont montré des changements autodéclarés et signalés par les parents, notamment améliorations de la coordination motrice, du contact visuel, du comportement social, du sommeil, réduction du comportement d'autostimulation, réduction de l'anxiété et augmentation de la capacité de travail. Une étude clinique exploratoire de phase 1/2 a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'un gel transdermique au CBD (ZYN002) chez les enfants et les adolescents diagnostiqués avec un syndrome de l'X fragile. Après 12 semaines de traitement, il y a eu diverses améliorations du comportement, y compris des symptômes liés à l'anxiété, à l'irritabilité, à l'hyperactivité, au fonctionnement émotionnel et aux principaux symptômes de l'autisme, comme rapporté par Heussler et ses collègues su Journal des troubles neurodéveloppementaux en 2019.
5 – L’inhibition de la phosphodiestérase 4D restaure le comportement dans le syndrome de l’X fragile
La modulation de la signalisation de l'AMP cyclique (AMPc) représente une autre stratégie innovante pour traiter les principaux symptômes de l'autisme et du syndrome du X fragile. Chez les souris Fmr1 KO, les cellules neuronales humaines du syndrome du X fragile et les plaquettes, la production d'AMPc est réduite par rapport aux témoins. L'AMP cyclique est essentiel dans de nombreux processus, notamment le développement neuronal et l'apprentissage/la mémoire.
Pour mieux comprendre cette stratégie, imaginez qu’il existe un messager chimique dans le cerveau appelé AMP cyclique (AMPc) qui aide les neurones à communiquer entre eux. Chez les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile, ce messager est détruit trop rapidement par une enzyme appelée PDE4D. Les scientifiques ont ensuite développé un médicament (BPN14770) qui ralentit cette enzyme, permettant au messager de rester actif plus longtemps.
Les résultats sont encourageants : une étude portant sur 30 patients masculins atteints du syndrome de l'X fragile, publiée dans Nature Medicine en 2021 à partir de Berry-Kravis et ses collègues, a montré que ce médicament est sûr et améliore la capacité de penser, de parler et d’effectuer des activités quotidiennes. L'aspect le plus surprenant ? Les améliorations ont continué même 12 semaines après la fin du traitement ! Une étude plus vaste est actuellement en cours pour confirmer ces résultats prometteurs.
Un avenir d'espoir : vers des thérapies personnalisées
Malgré de nombreuses tentatives infructueuses dans le passé, les approches que nous avons explorées dans cet article offrent une lueur d’espoir aux familles vivant avec le syndrome de l’X fragile. De l’intestin au cerveau, du cannabis aux probiotiques, la science explore enfin des pistes différentes et prometteuses.
Mais une leçon importante ressort de toutes ces recherches : il n’existe pas de solution universelle. Chaque personne atteinte du syndrome de l’X fragile est unique, avec son propre profil de symptômes, son âge, son sexe et sa réponse aux traitements. L’avenir de la thérapie réside dans la personnalisation : identifier le bon traitement pour la bonne personne, au bon moment.
Cela m’émeut de penser à ces parents qui, après avoir reçu le diagnostic de syndrome de l’X fragile pour leur enfant, se demandent quel sera son avenir. Aujourd’hui, nous pouvons leur dire que cet avenir semble moins sombre que jamais. Nous ne parlons pas de remèdes miracles, mais de progrès concrets, de petits pas qui, ensemble, pourraient faire une grande différence dans la vie de tous les jours.
Et peut-être que le véritable espoir réside précisément dans cette mosaïque d’approches différentes : dans l’idée que le puzzle du X fragile, autrefois considéré comme insoluble, révèle lentement ses secrets. Petit à petit, recherche après recherche, un avenir est en train de naître dans lequel le diagnostic du syndrome de l’X fragile ne sera plus une phrase, mais le début d’un voyage plein de possibilités, de soutien et de compréhension.
