Notre ADN est comme un livre qui contient les instructions pour construire et faire fonctionner notre corps. Il arrive cependant que ce livre contienne des erreurs qui peuvent provoquer des maladies. Pouvons-nous « corriger » ces erreurs comme nous le faisons avec un éditeur de texte, en modifiant uniquement ce qui ne va pas ? Ce n’est plus seulement une hypothèse : Médecine principale ha annoncé le 19 mai qu'un adolescent atteint d'une maladie immunitaire rare a reçu le premier traitement au monde par édition primaire, une technique d'édition génétique qui permet de réécrire des séquences d'ADN défectueuses avec une précision chirurgicale. Et les premiers résultats sont étonnamment positifs.
La maladie et les résultats du traitement Prime editing
Le garçon souffre d'une maladie appelée maladie granulomateuse chronique, une maladie dangereuse qui désactive plusieurs cellules immunitaires, en particulier les neutrophiles. Cette maladie rend le corps incapable de combattre efficacement les bactéries et les champignons, ce qui entraîne des infections graves et potentiellement mortelles.
Des chercheurs ont conçu un traitement pour corriger la mutation génétique responsable de la maladie. Un mois après la thérapie, l’adolescent n’a ressenti aucun effet secondaire grave. Mais il y a plus : la fonction d’une enzyme cruciale a été restaurée dans environ deux tiers de ses neutrophiles, une valeur bien supérieure à celle nécessaire pour fournir un coup de pouce significatif au système immunitaire.
Il est trop tôt pour savoir si le traitement a été efficace : il faudra six mois à un an pour être sûr que les cellules souches modifiées se développent.
Ce sont les mots de Annarita Miccio, qui étudie la thérapie génique à l'Institut Imagine de l'hôpital Necker-Enfants malades à Paris. Bien qu'elle n'ait pas participé à la recherche, elle ajoute qu'il s'agit d'une approche prometteuse pour traiter une maladie complexe et que les résultats précédents de Prime Medicine sur les souris étaient encourageants.
Qu'est-ce que le montage principal ?
Mais qu’est-ce qui rend cette technique spéciale ? Le montage principal est envisagé le membre le plus polyvalent de la famille CRISPR, les fameux « ciseaux génétiques » qui ont révolutionné la biotechnologie ces dernières années.
Alors que le CRISPR-Cas9 traditionnel fonctionne un peu comme un système de « copier-coller », l’édition principale agit davantage comme une « recherche et remplacement » sophistiquée, permettant de réécrire des segments spécifiques d’ADN avec une plus grande précision. Comme nous l'avions prévu, cette technique permet « non seulement de corriger des lettres, mais de réécrire des phrases entières dans le livre ADN, en insérant ou en supprimant des séquences avec une précision chirurgicale ».
L’édition principale combine essentiellement les puissantes capacités de numérisation et de recherche de séquences du système CRISPR-Cas9 avec une enzyme appelée transcriptase inverse, qui utilise un modèle d’ARN pour synthétiser une nouvelle séquence d’ADN et l’insérer dans le génome.
Avantages par rapport au CRISPR traditionnel
Par rapport à la technologie traditionnelle CRISPR-Cas9, l'édition principale offre plusieurs avantages. Deux, principalement. La première: ne crée pas de coupures double brin dans l'ADN, ce qui peut être dangereux et entraîner des modifications indésirables. Cela rend la technique potentiellement plus sûre.
La seconde: peut introduire une gamme plus large de changements (substitutions, petites insertions et suppressions) avec plus de précision et de flexibilité. Cela le rend adapté à la correction d’une plus grande variété de mutations responsables de maladies génétiques.
C'est comme mettre à niveau un smartphone. De nouvelles versions sortent constamment et les outils sont constamment améliorés.
C'est la métaphore utilisée par Joseph Hacia, généticien médical à la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud à Los Angeles, pour décrire l'évolution des techniques d'édition du génome.
L'avenir de la thérapie
Malgré ces premiers signes de succès, Prime Medicine a annoncé qu'elle ne développerait pas davantage la thérapie, appelée PM359, seule. Cette décision reflète les dures réalités du développement de thérapies d’édition génétique pour les maladies très rares.
La seule thérapie d'édition génétique actuellement sur le marché est un traitement basé sur CRISPR-Cas9 pour deux troubles sanguins, l'anémie falciforme et la bêta-thalassémie. Cette thérapie coûte plus de 2 millions de dollars par dose et a fait face à un processus de lancement lent aux États-Unis et au Royaume-Uni.
Toutefois, les tests sur le PM359 se poursuivront. En 2023, le La FDA a autorisé la demande d'un nouveau médicament expérimental (IND) pour PM359 pour le traitement de la maladie granulomateuse chronique, faisant de PM359 le premier éditeur principal à entrer en clinique.
Conclusions
Cette première utilisation réussie de l’édition principale sur un patient humain représente un moment historique pour la médecine génétique. À mesure que ces technologies mûrissent, nous pourrions voir des traitements plus efficaces, moins chers (en grande partie, espérons-le) et plus sûrs pour un large éventail de maladies génétiques.
Le chemin vers une application généralisée de ces thérapies sera probablement long et complexe, avec des défis liés au coût, à l’accès et aux questions éthiques. Mais cette première étape montre que nous entrons dans une nouvelle ère de médecine de précision, où la « relecture » de notre code génétique pourrait devenir une option viable pour de nombreuses maladies actuellement incurables.
