Vous vous remettez d'une pneumonie sévère. Vos poumons recommencent à fonctionner, votre taux d'oxygène revient à la normale, et les médecins vous autorisent à sortir. Puis, trois mois plus tard, vous tombez à nouveau malade. Et encore. Comme si votre corps avait oublié comment se défendre. Pendant des années, les médecins ont observé ce schéma sans en comprendre la raison. Aujourd'hui, une équipe deUniversité d'Édimbourg Il a trouvé la réponse : l’hypoxie ne prive pas seulement temporairement les cellules d’oxygène. Elle laisse une trace. Une empreinte génétique sur les cellules du système immunitaire qui persiste même lorsque l’oxygène revient. Les neutrophiles, soldats de première ligne contre les infections, émergent de la moelle osseuse déjà reprogrammés. Plus faibles. Moins efficaces. Et cela explique pourquoi les infections reviennent sans cesse.
Neutrophiles reprogrammés par l'hypoxie
Les neutrophiles sont des globules blancs dont la fonction est spécifique : être les premiers à atteindre une infection et à détruire les microbes envahissants. Ils fonctionnent efficacement lorsque leur comportement est équilibré. Ils doivent être suffisamment agressifs pour éliminer les virus et les bactéries, mais pas au point d'endommager les tissus sains environnants. Cet équilibre est fragile, et l'hypoxie le perturbe.
Le groupe de recherche dirigé par Manuel Alejandro Sánchez Garcíadu Centre de recherche sur l'inflammation Une équipe d'Édimbourg a étudié deux groupes de personnes : des patients se remettant d'un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et des volontaires sains exposés à des environnements de haute altitude, où l'oxygène est rare. Dans les deux cas, les neutrophiles présentaient les mêmes anomalies. Le manque d'oxygène avait altéré la façon dont l'ADN était conditionné dans les cellules, modifiant les gènes lisibles et ceux restés inactifs.
Mais la découverte la plus intéressante est survenue lors de l'examen de la moelle osseuse. Même les cellules progénitrices, celles qui produisent les nouveaux neutrophiles, portaient la même signature génétique. L’hypoxie n’endommage pas seulement les cellules circulantes : elle reprogramme l’usine qui les fabrique. Et cela signifie que le problème persiste même après que les niveaux d’oxygène se soient normalisés.
Clipping des histones, le mécanisme caché
Le processus s'appelle écrêtage des histones, littéralement « division des histones ». histones Ces protéines contribuent à organiser l'ADN dans le noyau des cellules, à la manière des bobines autour desquelles s'enroule un fil. Lorsqu'elles sont spécifiquement « coupées », elles modifient la structure de l'ADN, influençant les gènes activables ou inactivés. C'est comme réorganiser une bibliothèque en déplaçant des étagères entières : certains livres deviennent plus accessibles, d'autres finissent cachés au fond.
Dans le cas des neutrophiles exposés à l’hypoxie, cette réorganisation n’est pas aléatoire. Il modifie systématiquement la capacité des cellules à répondre aux infections. Les gènes qui devraient être activés pour détruire les microbes restent partiellement inactifs. Il en résulte un système immunitaire qui fonctionne au ralenti, même des mois après la fin de l'urgence respiratoire.
Lo étude publiée dans Nature Immunology Cela montre que l'hypoxie induit des changements épigénétiques stables. Il ne s'agit pas de mutations de l'ADN, mais plutôt de changements dans la façon dont le code génétique est interprété. C'est la différence entre réécrire un livre et modifier l'index : le texte reste le même, mais il devient plus difficile de trouver les bonnes pages.
SDRA et haute altitude, même effet
Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SRA) est l'une des affections pulmonaires les plus graves. Il se caractérise par une inflammation sévère, une accumulation de liquide dans les alvéoles et une difficulté à oxygéner la circulation sanguine. Les survivants doivent souvent se rétablir pendant des mois, avec des infections respiratoires récurrentes qui semblent interminables. Nous comprenons maintenant pourquoi.
Mais l'hypoxie ne touche pas seulement les personnes gravement malades. Une exposition prolongée à haute altitude, où l'air est plus rare, produit également des effets similaires. Des volontaires sains étudiés par l'équipe écossaise ont développé les mêmes modifications génétiques au niveau de leurs neutrophiles après avoir été exposés à de faibles niveaux d'oxygène. La différence réside dans la durée et l'intensité : ceux qui vivent en montagne pendant quelques semaines retrouvent un état normal plus rapidement que ceux qui ont souffert d'une insuffisance respiratoire sévère. Mais le mécanisme est identique.
Comment expliquez-vous Sanchez Garcia:
« Il est important de reconnaître que les faibles niveaux d’oxygène ont un effet durable sur la façon dont les cellules immunitaires des premiers intervenants lisent leur code génétique, car cela explique pourquoi ces cellules sont moins efficaces pour contrôler les infections plusieurs mois après une maladie respiratoire grave. »
Le paradoxe des neutrophiles
Les neutrophiles vivent dans un équilibre précaire. Ils doivent être suffisamment agressifs pour éliminer les agents pathogènes, mais pas au point de causer des dommages collatéraux. Lorsqu'ils attaquent une infection, ils libèrent des enzymes et des molécules réactives qui tuent les microbes, mais peuvent aussi détruire les tissus environnants. C'est pourquoi leur comportement doit être finement ajusté.
L'hypoxie perturbe cet équilibre. Les neutrophiles reprogrammés deviennent moins réactifs et moins capables de déclencher une réponse immunitaire complète. En théorie, cela devrait également réduire les dommages collatéraux. Mais le problème est qu'une infection non rapidement éliminée peut se propager et causer des dommages bien plus importants que ceux que les neutrophiles auraient pu causer.
C'est comme avoir un système d'extinction automatique qui, pour éviter d'inonder la maison, pulvérise moins d'eau que nécessaire. Résultat : le feu continue de brûler.
Perspectives d'avenir, questions ouvertes
L'équipe d'Édimbourg a déjà planifié les prochaines étapes. Elle souhaite comprendre les causes exactes de ces modifications génétiques et, surtout, déterminer si elles sont réversibles. Si nous parvenons à rétablir la fonction normale des neutrophiles après un épisode d'hypoxie sévère, nous pourrions réduire considérablement le risque d'infections récurrentes chez les patients se remettant de maladies respiratoires.
Les implications dépassent le cadre de la médecine respiratoire. L'hypoxie est également fréquente dans d'autres pathologies : insuffisance cardiaque, anémie sévère et certaines tumeurs qui se développent dans des environnements pauvres en oxygène. Si l'hypoxie reprogramme le système immunitaire dans tous ces contextes, cela pourrait expliquer pourquoi de nombreux patients atteints de maladies chroniques sont plus vulnérables aux infections.
Pourquoi c'est une découverte importante
Ce qui rend cette découverte particulièrement intéressante est sa nature épigénétique. Il ne s'agit pas de dommages permanents à l'ADN, mais de modifications réversibles de l'expression des gènes. En théorie, si nous comprenons le mécanisme, nous pouvons intervenir. Des médicaments ciblant les modifications des histones existent déjà et sont utilisés dans certains traitements contre le cancer. La question est de savoir si nous pouvons les adapter pour restaurer la fonction immunitaire après des épisodes d'hypoxie.
Il y a aussi un aspect évolutif à prendre en compte. Ce mécanisme est peut-être logique. En situation de faible teneur en oxygène, un système immunitaire trop agressif pourrait consommer de l'énergie et de l'oxygène précieux, aggravant ainsi la situation. Réduire l'activité des neutrophiles pourrait être une stratégie de survie à court terme. Le problème est qu'en médecine moderne, les patients survivent à des épisodes d'hypoxie qui auraient été fatals par le passé. Et ils se retrouvent avec un système immunitaire calibré pour une urgence qui n'existe plus.
Vous vous remettez d'une pneumonie grave. Votre numération globulaire revient à la normale. Mais vos cellules s'en souviennent. Votre moelle osseuse continue de produire des neutrophiles reprogrammés, moins efficaces contre les infections. Et vous retombez malade. On sait maintenant pourquoi. La question suivante est : comment prévenir la maladie ?
L'étude a été financée par Bienvenu et du consortium Consortium britannique d'immunologie du coronavirus (UKRI NIHR), créé pour étudier les conséquences à long terme des infections respiratoires graves. Les recherches confirment que le système immunitaire n'oublie pas facilement : il conserve la mémoire même d'événements apparemment temporaires.
