Une perfusion intraveineuse : des nanoparticules qui circulent dans le sang, atteignent le foie et pénètrent dans les cellules. À l’intérieur se trouve un ARN guide qui connaît l’adresse (le gène). ANGPTL3Et puis il y a Cas9, la protéine qui coupe l'ADN. Zac : le gène cesse de produire sa protéine. Le cholestérol se normalise et diminue. Définitivement, espèrent-ils. Ou du moins jusqu'à ce que l'on en sache plus sur ce qui se passe lorsqu'on désactive un gène chez un adulte et qu'on le laisse vivre avec cet ADN modifié.
La Cleveland Clinic a testé cette préparation, appelée CTX310, sur 15 patients entre juin 2024 et août 2025. Cholestérol LDL : -49 %. Triglycérides : -55 %. L’étude Il a été publié hier sur New England Journal of MedicineLa phase 2 est prévue pour fin 2025.
Le gène que la nature a déjà désactivé
Commençons par le contexte : à propos de Une personne sur 250 naît avec ce gène ANGPTL3 Ca ne fonctionne pasAucune conséquence négative apparente, mais le taux de cholestérol LDL reste bas tout au long de la vie, les triglycérides sont toujours sous contrôle et le risque cardiovasculaire est réduit de 88 % selon une étude de 2006. NEJM.
L'ANGPTL3 inhibe normalement les enzymes qui décomposent les graisses dans le sang. En son absence, le foie continue d'éliminer l'excès de cholestérol sans entrave. C'est comme un défaut de fabrication qui améliore le produit.
L'idée derrière le CTX310 est simple : reproduire cette mutation naturelle chez les personnes qui ne la possèdent pas. Thérapeutique CRISPR Ils ont mis au point des nanoparticules lipidiques qui acheminent le système d'édition génique CRISPR-Cas9 directement dans le foie. Une fois à l'intérieur des cellules hépatiques, le système coupe l'ADN du gène ANGPTL3 à des points précis. La cellule tente de réparer les dommages, mais le gène reste définitivement désactivé.
L'essai a porté sur 15 adultes âgés de 31 à 68 ans, présentant tous une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie résistantes aux traitements classiques. Cinq doses différentes de CTX310 ont été administrées, allant de 0,1 à 0,8 mg par kilogramme de poids corporel. Avant la perfusion, des corticostéroïdes et des antihistaminiques ont été administrés à titre préventif. La perfusion intraveineuse a ensuite duré quatre heures et demie.
Résultat à la dose la plus élevée : ANGPTL3 réduit de 73 % (maximum 89 %), cholestérol LDL -49 % (maximum 87 %), triglycérides -55 % (maximum 84 %).
Données en main, tout ce qui s'est passé
Trois patients ont présenté des réactions légères pendant la perfusion : Douleurs dorsales, nausées. La perfusion a été interrompue, des antiémétiques administrés, puis reprise. Tous les patients ont terminé le traitement. Un patient a développé une éruption cutanée le lendemain, qui a disparu en 24 heures. Un autre patient présentait des enzymes hépatiques élevées avant même le traitement : elles ont augmenté pendant quelques jours supplémentaires (entre 3 et 5 fois la valeur de base), puis est revenue à la normale en deux semaines sans aucune intervention.
Et puis il y a l'affaire en elle-même. Un patient est décédé 179 jours après la perfusion. Il avait reçu la plus faible dose, 0,1 mg/kg, pratiquement inefficace. Il souffrait d'une maladie cardiovasculaire avancée préexistante. Les enquêteurs ont conclu que son décès n'était pas lié au traitement. Mais lorsqu'on modifie l'ADN d'êtres humains vivants, chaque événement compte. Même si statistiquement non pertinent, même si cliniquement sans rapport.
Que manque-t-il encore ?
Quinze personnes. Soixante jours de suivi. Majoritairement des hommes (87 %). Tous blancs ou asiatiques. Aucune donnée n'est disponible sur la durée réelle de l'effet au-delà de deux mois.Aucune information concernant les mutations hors cible, les coupures d'ADN indésirables ailleurs dans le génome. Le protocole prévoit une surveillance de 15 ans, comme l'exige la FDA pour toutes les thérapies basées sur la technologie CRISPR.
Kiran Musunuru, chercheur de Penn Medicine Lors de la conférence de presse, un spécialiste impliqué dans les études CRISPR a déclaré que l'ANGPTL3 était une « cible très intéressante » précisément parce que les personnes porteuses de mutations naturelles ne présentent aucun problème.
Mais il se souvenait aussi de ce qui était arrivé à Intellia ThérapeutiqueUn patient est décédé des suites d'une grave atteinte hépatique quelques semaines seulement après un traitement CRISPR pour une amylose à transthyrétine. Gène différent, population différente, mais la question demeure : la modification de l'ADN chez les personnes atteintes de maladies chroniques non mortelles est-elle sans danger ?
Comparaison avec ce qui existe
Les statines sont peu coûteuses et efficaces pour beaucoup de personnes. anticorps monoclonaux anti-PCSK9 Elles réduisent le cholestérol LDL de 50 à 60 %, mais nécessitent des injections toutes les deux semaines ou tous les mois. Ce traitement est à vie. Inclisiran, une thérapie à base d'ARN, permet de réduire le cholestérol grâce à deux injections par an. Le CTX310 promet une perfusion unique. Et puis plus rien.
Le vrai problème aujourd'hui ? Le prix. Casgevy, la première thérapie CRISPR approuvée (pour la drépanocytose et la bêta-thalassémie), Cela coûte 2,2 millions de dollars par patient. CTX310 Il se situera probablement dans la même fourchette. Pour l'hypercholestérolémie familiale, actuellement traitée par des médicaments coûtant quelques centaines d'euros par an, le calcul du rapport coût-bénéfice devient complexe. Surtout lorsque les données de sécurité à long terme ne sont pas encore disponibles.
Le marché potentiel est énorme. Des dizaines de millions de personnes (40 millions rien qu'aux États-Unis) présentent des taux élevés de triglycérides ou de cholestérol LDL. CRISPR Therapeutics travaille déjà sur deux autres programmes cardiovasculaires : CTX320 pour la lipoprotéine(a) et CTX340 pour l'hypertension. L'idée est de développer toute une gamme de thérapies géniques pour les maladies cardiaques.
CRISP Cholesterol Cure : Quand arrivera-t-il (probablement) ?
Steven Nissen, cardiologue de Cleveland Clinic L’auteur principal de l’étude a déclaré que la phase 2 débutera « bientôt, très bientôt », rapidement suivie de la phase 3. L'objectif est de tout achever d'ici fin 2026..
« Nous agissons très rapidement car il s'agit d'un besoin médical énorme », a-t-il ajouté.
Le problème, c'est que dans le monde de la thérapie génique, « très rapidement » signifie encore des années. La phase 3 devra impliquer des milliers de patients pour démontrer l'efficacité et, surtout, l'innocuité du traitement auprès de populations plus vastes et plus diversifiées. Les autorités réglementaires exigeront des données à long terme. Les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale sévère n'auront peut-être pas des années à attendre. mais ceux qui ont un taux de cholestérol modérément élevé ne voudront peut-être pas être parmi les premiers à essayer.
La question qui demeure
Modifier l'ADN d'un adulte pour prévenir de futures maladies est différent du traitement d'un enfant atteint d'anémie falciforme mortelle. Le seuil risque-bénéfice est en train de changer.
Une perfusion qui permettrait d'éliminer définitivement les statines, un remède définitif contre le cholestérol, ça sonne bien. Mais « pour toujours » signifie aussi qu’on ne peut pas revenir en arrière, il faut donc faire attention. Le gène ANGPTL3 restera désactivé pour le restant de la vie du patient. Et si, dans dix ans, on découvrait que cette protéine servait aussi à autre chose ?
Les personnes porteuses de la mutation naturelle se portent bien, c'est vrai. Mais ils sont nés ainsi.Leur organisme a toujours évolué pour compenser. Désactiver le même gène à 50 ans, dans un corps qui a fonctionné différemment pendant un demi-siècle, pourrait ne pas produire exactement le même résultat. Les tests sur les souris semblaient prometteurs dès 2021.Nous disposons maintenant des premières données humaines. Dans quelques années, nous aurons les vraies réponses.
Parallèlement, le CTX310 progresse. La phase 2 débutera d'ici la fin de l'année. Les cardiologues commencent à parler de « thérapie génétique préventive » comme s'il s'agissait d'une catégorie de médicaments à part entière. Et peut-être le deviendra-t-elle. Ou peut-être découvrirons-nous que certaines choses sont mieux laissées telles que la nature les a conçues, même lorsqu'elle se trompe.
