Trois familles turques, sans parenté, la même conviction génétique. Des enfants naissent sourds, le monde reste silencieux. Pendant des décennies, le diagnostic fut un verdict sans appel : surdité congénitale neurosensorielle, héréditaire, irréversible. Puis quelqu'un a regardé de plus près et a découvert un gène, le CPD, qui a théoriquement d'autres fonctions, mais joue un rôle spécifique dans l'oreille interne. Lorsqu'il se rompt, les cellules ciliées de la cochlée meurent à cause du stress oxydatif.
La raison ? Il manque d'arginine, d'oxyde nitrique, et du signal chimique qui maintient en vie ces cellules microscopiques qui traduisent les vibrations sonores en impulsions nerveuses. La découverte… publié sur Journal of Clinical Investigation, cela ne s'arrête pas au diagnostic. Les chercheurs ont testé deux stratégies thérapeutiques.
Surdité congénitale, le gène que personne ne recherchait
L'équipe dirigée par Rong Grace Zhai dell 'Université de Chicago e Mustafa Tekin dell 'Université de Miami identifié des mutations rares dans le gène CPD (carboxypeptidase D) chez cinq individus issus de trois familles turques non apparentées. Tous ont été présentés. surdité congénitale diagnostiquée à un âge précoceLe gène CPD Il appartient à une famille d'enzymes qui modifient les protéines en coupant leurs extrémités. Il est actif dans tout l'organisme, mais son rôle dans l'audition était inconnu.
Lorsque les chercheurs ont élargi la recherche à travers le 100,000 projet Genomes Britanniques, ils ont découvert que d'autres personnes présentant des mutations génétiques CPD a montré des signes de perte auditive précoce, renforçant le lien entre ce gène et la fonction auditive. En Italie, environ un nouveau-né sur 1 000 naît avec une forme de surdité congénitale, et dans 60% des cas, la cause est génétique.
Comment fonctionne le mécanisme
Pour comprendre comment le gène CPD affecte l'audition, des chercheurs ont mené des expériences sur des souris. Normalement, le gène CPD Il code une enzyme qui produit l'acide aminé arginine, lequel génère à son tour de l'oxyde nitrique, un neurotransmetteur essentiel à la signalisation nerveuse. Dans l'oreille interne, mutations génétiques CPD interrompre ce processus, déclenchant un stress oxydatif et la mort des délicates cellules ciliées sensorielles qui détectent les vibrations sonores.
« Nous avons découvert que le CPD « Maintient le niveau d'arginine dans les cellules ciliées pour permettre une cascade de signalisation rapide générant de l'oxyde nitrique », a expliqué Zhai. « C'est pourquoi, bien qu'il soit exprimé de manière omniprésente dans d'autres cellules du système nerveux, ces cellules ciliées en particulier sont plus sensibles ou vulnérables à la perte de CPD" .
Les cellules ciliées de la cochlée sont des structures extrêmement fragiles. Lorsque le gène CPD cesse de fonctionner, les niveaux d'arginine, d'oxyde nitrique et cGMP (guanosine monophosphate cyclique) dans les cellules des patients diminuent, conduisant au stress oxydatif et à la mort cellulaire par des mécanismes médiés par le stress du réticulum endoplasmique.
Le silence de la CPD dans les cultures de cochlée de souris, cela a conduit à une augmentation de l'apoptose.
Thérapie contre la surdité congénitale qui agit sur les mouches à fruits
Les chercheurs ont également utilisé les mouches à fruits comme modèle pour étudier les effets des mutations. CPD. Les mouches dépourvues du gène CPD Ils présentaient des comportements compatibles avec une atteinte de l'oreille interne, comme une perte auditive et des troubles de l'équilibre. L'équipe a ensuite testé deux approches pour traiter ce problème : suppléments d'arginine pour compenser la perte due à la mutation, et sildénafil (l'ingrédient actif du Viagra), un médicament qui stimule l'une des voies affectées par la réduction de l'oxyde nitrique.
Les deux traitements Ils ont amélioré la survie cellulaire dans les cellules dérivées de patients et réduit les symptômes de perte auditive chez les mouches à fruits.Les mouches traitées avec de la L-arginine ou du sildénafil ont montré un comportement amélioré, reflétant une restauration partielle de la fonction auditive.
Ce n'est pas la première fois
Ce n'est pas la première fois La thérapie génique montre des résultats prometteurs contre la surdité congénitale. En 2024, une petite fille prénommée Opal, née sourde suite à une mutation du gène OTOF (otoferline), avait recouvré l'audition grâce à une thérapie expérimentale appelée DB-OTO. Dans ce cas, le traitement consistait à insérer une copie saine du gène dans un virus inerte, puis à l'injecter dans la cochlée. Cette mutation, comme la CPD, concerne une protéine impliquée dans la communication entre l'oreille interne et le cerveau.
Ce que cela signifie pour les patients
« Ce qui rend cela vraiment important, c’est que non seulement nous comprenons le mécanisme cellulaire et moléculaire sous-jacent à ce type de surdité, mais nous avons également trouvé une voie thérapeutique prometteuse pour ces patients », a déclaré Zhai.
« C’est un bon exemple de nos efforts pour réutiliser les médicaments approuvés FDA pour le traitement des maladies rares ».
Bien que l’étude se soit concentrée sur des individus présentant une combinaison rare de mutations génétiques CPDDes implications plus larges pourraient être observées si des mutations isolées étaient liées à la perte auditive liée à l'âge. Les chercheurs prévoient de poursuivre l'étude du fonctionnement de la signalisation de l'oxyde nitrique dans le système sensoriel de l'oreille interne et d'étudier la fréquence de ces mutations. CPD dans des populations plus importantes.
« Combien de personnes sont porteuses de variantes de ce gène, et existe-t-il une prédisposition à la surdité ou à la perte auditive liée à l'âge ? » demande Zhai. « En d'autres termes, est-ce un facteur de risque pour d'autres types de neuropathie sensorielle ? »
La question reste ouverte, mais la découverte publiée sur ScienceDaily représente une avancée significative dans la compréhension des bases génétiques de la surdité congénitale.
Contrairement à la plupart des formes génétiques de perte auditive, qui sont considérées comme irréversibles, cette étude montre que des interventions simples telles que des suppléments d'arginine ou des médicaments qui améliorent la signalisation de la cGMP Ils peuvent restaurer des fonctions cellulaires clés et réduire la mort cellulaire. Les tests génétiques pourraient aider à identifier les personnes susceptibles d'en bénéficier, ouvrant ainsi la voie à des traitements plus personnalisés et plus efficaces.
D'autres études sont nécessaires, notamment des essais cliniques et des études animales à plus grande échelle, mais la découverte d'une voie curable pour la perte auditive héréditaire constitue une avancée significative. Pour l'instant, une question demeure.
Si la mutation CPD C'est plus courant qu'on ne le pensait. Combien de personnes malentendantes pourraient bénéficier d'un simple complément alimentaire ? La réponse pourrait bientôt arriver.
